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Une nouvelle classe d’inhibiteurs de l’enzyme mTOR kinase entraine la mort spécifique des cellules cancéreuses

La recherche de nouveaux composés hautement spécifiques des cellules cancéreuses est un axe de recherche primordiale dans le développement de nouvelles chimiothérapies anticancéreuses. Le principal obstacle est lié à la redondance et à la plasticité des systèmes de signalisation intracellulaire. Le criblage de la chimiothèque de l’Institut de Chimie des Substances Naturelles (ICSN), sur le campus CNRS de Gif-sur-Yvette, a permis l’identification d’une molécule, ICSN3250, qui est 100 fois plus efficace sur les cellules humaines cancéreuses que sur les cellules humaines normales. Ce composé est cytotoxique à une concentration nanomolaire sur de nombreuses lignées de cellules cancéreuses, sans aucun effet sur les cellules normales, et tue spécifiquement les cellules cancéreuses issues de tumeurs ex vivo.

Une approche pluridisciplinaire (chimie, biochimie, biologie cellulaire et clinique) en collaboration avec de nombreuses équipes (CNRS, INSERM, Université Paris-Descartes, Université Paris-Diderot, Université de Bordeaux, Institut de Cancérologie Bergonié) a permis de démontrer son mode d’action, basé sur un nouveau mécanisme d’inhibition de l’enzyme mTOR kinase (Cancer Res., 2018, 78, 5384-5397). Cette enzyme, responsable de la survie cellulaire, est une cible privilégiée par l’industrie pharmaceutique depuis de nombreuses années pour le développement de nouveaux médicaments anticancéreux. A ce jour, il existe 3 grandes classes d’inhibiteurs de mTOR kinase, mais leurs effets en clinique restent très limités, sans doute en raison de leur faible cytotoxicité cellulaire. ICSN3250, de part son mécanisme d’action, définit une nouvelle classe d’inhibiteurs de l’enzyme mTOR kinase. Le projet et le brevet associé (WO2014/060366) sont actuellement soutenus par la SATT IDF Innov, en phase de pré-maturation. Ce projet doit déboucher rapidement sur une phase de maturation par la synthèse d’analogues, associés à des études pharmacologique et antitumorale in vivo chez l’animal, pour conduire à un candidat médicament optimisé.

Contacts :

Pascal Collin, Laboratoire de Chimie et Biochimie Pharmacologiques et Toxicologiques (LCBPT), CNRS UMR 8601, Université Paris-Descartes, Paris, France (pascal.collin@cnrs.fr ; pascal.collin@parisdescartes.fr ; pascal.collin@univ-paris-diderot.fr)

Raúl V. Durán, Institut Européen de Chimie et Biologie (IECB), INSERM U1218, Université de Bordeaux, Pessac, France (raul.duran@inserm.fr ; raul.duran@cabimer.es)

Bogdan I. Iorga, Institut de Chimie des Substances Naturelles (ICSN), CNRS UPR 2301, Université Paris-Saclay, Gif-sur-Yvette, France (bogdan.iorga@cnrs.fr)

Voir en ligne : ScoopIt de Life Sciences Université Paris-Saclay